Net als in Half-Life kruipt de speler opnieuw in de huid van Gordon Freeman. Deze keer raakt de wetenschapper echter niet per ongeluk verzeild in een serie dramatische gebeurtenissen maar wordt hij er bewust in geplaatst door de “G-Man”. De G-Man is een mysterieuze man die Gordon aan het einde van Half-Life de keuze gaf tussen voor hem werken of een gruwelijke dood sterven. Half-Life 2 gaat er vanuit dat voor de eerste optie is gekozen. Na de gebeurtenissen uit het vorige deel werd Gordon Freeman door de G-Man in een kunstmatige slaap gebracht. Nu wordt hij uit deze slaap gehaald om een groeiend probleem op aarde op te lossen. Buitenaardse wezens genaamd de Combine hebben de macht overgenomen en zijn druk bezig de aarde op destructieve wijze om te vormen tot een evenbeeld van hun eigen planeet. De menselijke bevolking wordt onderdrukt en is gedwongen te leven in grote stedelijke centra. Om de mensheid te misleiden en te controleren maken de Combine gebruik van Dr. Wallace Breen. Dit is een Big Brother-achtig figuur die via grote TV-schermen de bevolking toespreekt. Tevens wordt de bevolking via chemicaliën in het drinkwater langzaam gehersenspoeld waardoor ze vergeten dat ze ooit vrij zijn geweest. Aan het begin van het spel wordt Gordon Freeman naar een van de stedelijke centra, City 17, geteleporteerd. Deze stad ligt aan de architectuur en het landschap te zien ergens in Oost-Europa of Rusland. Dr. Breen heeft in deze stad zijn machtscentrum, de Citadel genaamd, opgericht. Al snel maakt Gordon contact met de verzetsbeweging die (weinig succesvol) vecht tegen Dr. Breen en de Combine. Het blijkt dat Gordon na de gebeurtenissen uit Half-Life een bijna mythische status heeft gekregen en hij wordt dan ook als verlosser ontvangen. Geholpen door de verzetsstrijders, en dan vooral de bloedmooie Alyx, zal de speler de strijd aanbinden tegen de Combine om de mensheid te bevrijden.
De manier waarop het verhaal verteld wordt verdient nog even aandacht. Zo wordt het verhaal van Half-Life 2 niet uitgedragen door middel van cut-scenes of documenten die in het spel te vinden zijn. Her en der in de levels kunnen er aanwijzingen worden gevonden en op basis van de gebeurtenissen die hij meemaakt laat het spel de speler het verhaal zelf invullen. Half-Life 2 is een direct vervolg op het eerste deel, en de makers gaan er vanuit dat de speler bekend is met hetgeen er in dit spel heeft plaatsgevonden. Gamers die Half-Life nooit hebben gespeeld doen er daarom verstandig aan om even op internet te zoeken wat er in dit spel allemaal gebeurd is.
