Will Graham is profiler voor de FBI, een rechercheur die door veel denkwerk in de huid van een seriemoordenaar weet te kruipen. Door zijn doortastende manier van werken is hij een succesvol agent, en heeft hij al aardig wat zaken weten op te lossen. Niet zelden krijgt hij bij het doorgronden van de criminelen de hulp van gerechtspsychiater Dr. Hannibal Lecter. Als Graham een zaak onderzoekt waarbij blijkt dat Lecter zelf de moordenaar is, volgt een bloedige ontmoeting, waarbij zowel Graham als Lecter bijna het leven laten, gevolgd door de arrestatie, berechting en eeuwige opsluiting van 'Hannibal the Cannibal'. Graham zelf, bezeten door de spanning, besluit te stoppen bij de FBI en trekt zich terug in een klein plaatsje in Florida, waar hij samen met vrouw en kind een nieuw bestaan opbouwt.
Jaren na zijn vertrek wordt Will Graham toch weer om hulp gevraagd bij een aantal uitzonderlijk gruwelijke moorden. Wederom gaat Graham als profiler aan de slag, maar al snel komt hij erachter dat hij voor het diep inleven in de moordenaar, die door de pers tot 'Tooth Fairy' is gedoopt, de hulp van Dr. Lecter weer nodig zal hebben. Lecter, diep weggeborgen in een inrichting, stemt toe maar heeft zo zijn eigen spelregels bij het opsporen van de Tooth Fairy. Iets waar Will Graham snel achter zal komen...
