De V.S. in de nabije toekomst is verscheurd in een warre onzekerheid van angst en haat ten opzichte van mutanten (genetisch geëvalueerde mensen met bepaalde krachten). Er worden zelfs toekomstige wetten aangekondigd om mutanten te laten registreren, omdat zij een 'bedreiging' kunnen vormen voor de mensheid. In deze wereld proberen de X-mannen te overleven, onder leiding van de sterkste telepaat op aarde, "Professor Xavier" (Patrick Stewart, captain Picard uit 'Star Trek'). Hij gelooft in de goedheid van de mens en hoopt op een dag samen in vrede naast de mens te kunnen leven. De X mannen bestaan op dat moment uit "Cyclops" (James Marsden) die optische laserstralen kan schieten, "Storm" (Hall Berry) die het weer kan controleren en de telekenetische "Jean Grey" (Famke Jansen). Later komen daar ook nog de metaal klauwende "Wolverine" (Hugh Jackman) en "Rogue" (Anna Paquin) bij.
Echter, grote helden zijn niks zonder grote vijanden en dus treffen we aan de slechterikken-kant Magneto (Ian McKellen) aan. Magneto is alle vertrouwen in de mensheid verloren ("We are the future Charles, not them...") en wil dus de mensheid regeren. Hij wordt bijgestaan door vormverwisselaar "Mystique" (Rebecca Romijn-Stamos), de acrobatische "Toad" (Ray Park, 'Darth Maul' uit 'Star Wars') en de katachtige "Sabretooth" (Tyler Mane).
