Uitgever THQ heeft bekend gemaakt welke bekende acteurs voice-overs gaan doen in de game Saints Row 2. Net als met het eerste deel hebben ze hier weer een aantal bekende namen voor weten te strikken. Uiteraard zullen Keith David, Daniel Dae Kim en Michael Rappaport, net als in het eerste deel, de stemmen vertolken van respectievelijk Julius, Johnny Gat en Troy. Daarnaast zullen Neil Patrick Harris (How I Met Your Mother, Starship Troopers), Michael Dorn (Star Trek: The Next Generation, Deep Space 9), Eliza Dushku (Buffy the Vampire Slayer, Wrong Turn), Jamie Pressly (My Name is Earl, DOA: Dead or Alive) en Jay Mohr (Jerry Maguire, Ghost Whisperer) ook stemmen van belangrijke karakters vertolken.
De game speelt zich een aantal jaren na het origineel af en de 3rd Street Saints hebben niet meer de controle over Stillwater. Het is aan de speler om dit wederom te bewerkstelligen en wraak te nemen op diegene die de Saints niet heel vriendelijk behandeld hebben. Saints Row 2 neemt vrijheid nog een stap verder dan in het origineel. Je kunt spelen als wie je wilt, hoe je wilt en met wie je wilt. Alles kan ook afgesteld worden, van auto's tot woningen.
