Leonard en Sheldon lijken het woord ‘nerd’ te hebben uitgevonden; ze zijn verschrikkelijk slim, niet bepaald sociaal en van hun uiterlijk moeten ze het ook niet hebben. De vrienden delen lief en leed en dus ook een appartement waarin ze vele briljante ideeën bespreken. Hoewel Leonard en Sheldon beschikken over een geniaal brein, zijn ze op het gebied van vrouwen en de liefde absoluut geen expert. Daar komt verandering in wanneer ze een nieuwe buurvrouw krijgen. Dit is de mooie blonde serveerster Penny, die naar Los Angeles is gekomen om het te gaan maken in de showbizz. Penny is allesbehalve slim, maar heeft wel uitstekende sociale vaardigheden. Hoewel Sheldon nog steeds meer geïnteresseerd is in zijn computerspelletjes dan in vrouwen, raakt Leonard op slag verliefd op de mooie buurvrouw. Hij ontdekt door Penny een heel nieuwe wereld; die van vrouwen en misschien zelfs wel die van de liefde.